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廈門大學發表癌癥研究新成果
點擊次數：167 發布時間：2015-3-6
來自廈門大學的研究人員在新研究中證實，Yap整合Hippo信號及未折疊蛋白反應(UPR)阻止了肝臟過度生長及腫瘤發生。這一重要的研究發現發表在2月19日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。
廈門大學生命科學學院的周大旺(Dawang Zhou)教授以及陳蘭芬(Lanfen Chen)教授是這篇論文的共同通訊作者。兩位教授均主要從事Hippo信號通路研究。
Hippo信號通路是幾年前發現的一個信號轉導通路，在進化過程中非常保守，在多細胞動物果蠅、小鼠、哺乳動物中都存在Hippo。zui早研究人員在果蠅中就發現Hippo信號傳導路徑是調節細胞大小，器官體積的主要信號通路，之后又有研究證明這條信號通路還調控了干細胞自我更新及組織再生，特別是與人類的腫瘤發生密切相關(延伸閱讀：同濟大學科學家PNAS解析致癌信號通路)。
Yap是Hippo信號通路下游的主要效應因子,從果蠅到哺乳動物高度保守。Yap能夠進入細胞核,與核內的轉錄因子相互結合,啟動下游靶基因的轉錄，促進器官生長。近年來的研究發現，Yap的異常表達與胃癌、肺癌等多種癌癥息息相關。
對真核細胞來說，內質網(ER)承擔著新生蛋白質的合成、折疊、修飾和轉運。另外，內質網也是脂質合成和細胞內鈣庫的主要部位。各種生理和病理因素如缺血缺氧、營養剝奪、內質網鈣離子缺失、蛋白質糖基化和二硫鍵形成受阻，氧化應激及其病毒細菌感染等均可導致內質網應激(ERS)。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
ERS時ER內蛋白質超過了ER的蛋白質折疊或降解能力，導致ER畸變蛋白質聚集，就會引起未折疊蛋白反應(UPR)。UPR通過相關感受器發出一系列的調節信號用以提高ER的折疊能力，加快錯誤折疊或未折疊蛋白的降解，限制mRNA翻譯速度以減輕客戶蛋白負荷。近來多種證據支持人類和小鼠URP可保持ER內穩態和阻止細胞凋亡，這一機制可能是多種疾病的病原學基礎。
在這篇文章中，研究人員發現哺乳動物Hippo直系同源物Mst1/2或調控因子WW45喪失，可導致ER相關的UPR顯著擴大。有趣的是，采用牛磺*(Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)抑制UPR，可通過促進Hippo下游效應因子Yap出核及降解來抑制Mst1/2突變驅動的肝臟過度生長及腫瘤形成。Yap是UPR活化以及內質網擴張緩解內質網應激的必要條件。
研究人員發現在UPR適應階段，PERK激酶- eIF2α軸激活了Yap，而持續長時間內質網應激誘導的Hippo信號則在一個負反饋環中觸動組裝GADD34/PP1復合物，抑制Yap并促進了凋亡。重要的是，他們在相當一部分的人類肝細胞癌(HCC)中發現了與Yap激活相關的UPR信號下調。
由此，研究人員得出結論：Yap整合Hippo和UPR信號控制了肝臟的大小和腫瘤發生。