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抗氧化劑不抑癌，反促癌
點擊次數(shù)：211 發(fā)布時間：2016-7-30
當NRF2活化時，細胞會合成一種叫做*（glutathione）的化學物質(zhì)，它是一種重要的抗氧化劑。試圖減少NRF2活性或是讓它*失去作用是有意義的。然而出于兩個原因不可能做到這一點。*是因為NRF2是一個轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子出了名難以用藥物靶向。Chio說“但無論如何你大概不會想讓它喪失功能。因為除了促進生成*，NRF2還調(diào)控了數(shù)百個不同的基因。”你無法在不影響許多其他過程的情況下從細胞中刪除它。
Tuveson、Chio和研究小組的其他成員在對實驗室中培養(yǎng)的胰腺細胞完成了一些實驗后提出了一種不同的策略，并在胰腺癌動物模型中測試了一些新的治療方法。
利用一組胰腺類器官——從胰腺癌患者和健康胰腺處取得的胰腺細胞的球形團塊，他們觀察了當*除掉NRF2時發(fā)生的事情。他們對正常、癌變前和惡性的胰腺類器官進行了測試。癌變前類器官攜帶著一些kras基因突變，kras基因在幾乎所有的人類胰腺癌中異常。惡性類器官攜帶著這一kras基因突變和使得強大的腫瘤抑制基因p53失活的一種突變。在大多數(shù)惡性腫瘤中都可以看到這種突變與kras突變一起。
這些實驗提供了一個至關重要的線索：研究小組看到當缺失NRF2時， 細胞中將來自基因的信息翻譯為蛋白質(zhì)的機器對氧化劑和抗氧化劑之間平衡的波動非常敏感。重要地是，在正常胰腺細胞中蛋白質(zhì)合成不受影響。Chio說：“當我們看到這一現(xiàn)象時我們非常興奮，這意味著我們可以尋找一種方法來減少抗氧化劑，蛋白質(zhì)合成將只在癌前和惡性細胞中受影響，這是一種潛在強大的治療策略。”
研究小組提出了一種二藥雞尾酒，他們將雞尾酒傳送到胰腺癌模型小鼠體內(nèi)。其中一種藥物AKT抑制劑旨在抑制促成蛋白質(zhì)合成的翻譯起始。另一種藥物BSO抑制了*合成。
單給予AKT抑制劑只在小鼠模型和人類患者中產(chǎn)生了輕微的生存利益。Chio說：“我們希望通過聯(lián)合它們與BSO，我們能夠生成協(xié)同作用，提高它的療效。”事實上，這一策略模擬了當他們在癌細胞中敲除NRF2或降低其水平時生物化學上發(fā)生的事件。這是讓BSO搭乘AKT抑制劑便車的理論基礎。
Chio 說：“這是我們的胰腺類器官如此有價值的地方。我們可以驗證這一想法，看看這種方法是否合成致死——它確實提高了AKT抑制劑的殺傷能力，而這種協(xié)同作用不存在于正常胰腺細胞中。”換句話說，正常胰腺細胞不會受到這種治療的損傷。
研究小組在新論文中報告了胰腺癌小鼠模型中的協(xié)同效應，證實了通過降低癌細胞抗氧化劑水平來殺死更多癌癥這一概念。對于小鼠中記錄的生存利益不*滿意，他們認為可通過組合不同的翻譯抑制劑和抗氧化劑合成抑制劑來優(yōu)化這一療法。這項工作正在進行中。
這種方法有可能與kras突變讓細胞踏上惡變道路的其他癌癥有關。這包括某些類型的肺癌和癌。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
Tuveson說：“胰腺癌利用了NRF2作為它的親信促進壞行為，但以往并不清楚其細節(jié)。通過開發(fā)類器官模型，冷泉港實驗室蛋白質(zhì)組學專家Christine探究了NRF2的基礎生物學，以揭示這一蛋白的分子基礎，由此提出了一些針對患者的新療法。我們希望在不久的未來將Christine的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為早期臨床試驗。”
免疫療法對特定類型的癌癥有很好的療效，特別是肺癌和黑色素瘤。不過，迄今為止免疫療法還無法攻克胰腺癌。華盛頓大學的研究人員zui近在這方面取得了突破。他們在2016年7月的Nature Medicine雜志上發(fā)表文章，證實免疫療法結(jié)合FAK抑制劑可以有效對抗胰腺癌（Nature醫(yī)學：癌癥免疫療法再下一城 ）。
胰腺導管腺癌是胰腺癌zui常見的類型，其非常的致命，5年生存率僅為6%?；瘜W治療療效欠佳，部分原因在于對當前使用的治療方案高度耐藥。在發(fā)表于2016年6月6日Nature雜志上的一項新研究中，加州大學圣地亞哥醫(yī)學院和Moores癌癥中心的研究人員，與日本慶應義塾大學、美國內(nèi)布拉斯加大學和Ionis制藥公司的同事們一起描述了一種創(chuàng)新性新模型，這種模型不僅使得他們能夠在體內(nèi)追蹤耐藥，還揭示了一個新治療靶點，早期的測試表明這有可能為阻滯胰腺癌的生長提供一種新策略