熬夜有害健康，是一條人盡皆知的真理。不規(guī)律的睡眠可能導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加等嚴(yán)重后果。而近期的研究可謂給了心存僥幸的夜貓黨沉重的一擊，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了熬夜通過(guò)影響腸道微生物組成，增加膳食脂肪酸的攝取以及脂肪的儲(chǔ)存，從而誘發(fā)肥胖的機(jī)制。

近日，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心免疫研究所的 Lora V。 Hooper 教授在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，腸道微生物，主要是腸道中帶有鞭毛的革蘭氏陰性細(xì)菌可以產(chǎn)生鞭毛蛋白或者脂多糖等物質(zhì)，通過(guò)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)，可以促進(jìn)小鼠小腸上皮細(xì)胞對(duì)膳食脂肪酸的攝取，以及脂肪的儲(chǔ)存（1）。

結(jié)合之前的研究，打破晝夜節(jié)律會(huì)顯著提高小鼠腸道微生物中的絕大部分革蘭氏陰性細(xì)菌的相對(duì)豐度（2）。這也意味著，熬夜等行為易誘導(dǎo)肥胖，極有可能是因?yàn)闀円构?jié)律的打破，會(huì)使腸道中的帶有鞭毛的革蘭氏陰性細(xì)菌的相對(duì)豐度大大提升，增加了膳食脂肪酸的攝取以及脂肪的儲(chǔ)存，zui終引發(fā)肥胖的。

Hooper 教授　　

肥胖是 21 世紀(jì)非常嚴(yán)重的一類公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有 21 億超重或者肥胖人群，同時(shí)每年有 340 萬(wàn)人死于肥胖相關(guān)疾病（3）。因此，找到調(diào)節(jié)人類代謝以及能量平衡的各種因素從而確定肥胖產(chǎn)生的機(jī)制，zui終用于肥胖的預(yù)防與治療很有必要。

早在 2004 年的時(shí)候，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)代謝中發(fā)揮重要作用。腸道微生物可以調(diào)節(jié)脂肪的吸收與儲(chǔ)存從而影響機(jī)體組成。表現(xiàn)為，在同樣食物攝入條件下，無(wú)菌小鼠的體重以及體內(nèi)脂肪含量都要顯著低于正常小鼠（4）。

而近年來(lái)，人們還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物調(diào)節(jié)機(jī)體的脂肪的吸收、儲(chǔ)存與晝夜節(jié)律密切相關(guān)。大量的研究表明，腸道微生物對(duì)機(jī)體代謝的功能受晝夜節(jié)律的影響，當(dāng)晝夜節(jié)律被打破時(shí)就會(huì)造成一系列的代謝紊亂相關(guān)疾病，例如肥胖以及糖尿病等等（5）。然而，腸道微生物具體是如何促進(jìn)脂肪吸收與儲(chǔ)存的，以及晝夜節(jié)律、腸道微生物以及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝之間的具體又是如何等等問(wèn)題都是未知的。

電鏡下的腸道微生物　　

來(lái)自 UT 西南醫(yī)學(xué)中心的 Hooper 教授致力于腸道微生物以及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝之間的研究。在研究的過(guò)程中，Hooper 教授意外的發(fā)現(xiàn)，相比于無(wú)菌小鼠，含有腸道微生物的正常小鼠小腸上皮細(xì)胞 NFIL3 轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)量zui高上調(diào)近 70%。

而通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析，Hooper 教授發(fā)現(xiàn)，NFIL3 的功能恰恰是促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取以及脂肪的儲(chǔ)存。這意味著，腸道微生物很有可能是通過(guò)調(diào)節(jié) NFIL3 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂肪的吸收和儲(chǔ)存的。

為了證明這一點(diǎn)，Hooper 教授分別對(duì)正常小鼠，無(wú)菌小鼠，以及 NFIL3 基因敲除小鼠進(jìn)行高脂飲食喂養(yǎng) 10 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于正常小鼠，無(wú)菌小鼠以及 NFIL3 基因敲除的含有腸道微生物的小鼠脂肪的吸收和儲(chǔ)存顯著減少，并且二者體脂含量非常接近。表明，腸道微生物促進(jìn)脂肪的吸收和儲(chǔ)存的確是通過(guò)調(diào)節(jié) NFIL3 表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

那么腸道微生物是如何調(diào)節(jié) NFIL3 表達(dá)的呢？此前的研究表明，在其他類型的細(xì)胞中，NFIL3 的表達(dá)受 REV-ERBa 蛋白的調(diào)控。REV-ERBa 蛋白是一種轉(zhuǎn)錄抑制劑，可以抑制 NFIL3 的表達(dá)（6）。這意味著，腸道微生物很有可能是通過(guò)抑制 REV-ERBa 蛋白的表達(dá)間接地促進(jìn) NFIL3 表達(dá)，展現(xiàn)出促進(jìn)脂肪吸收功能的。

為了證明這一點(diǎn)，Hooper 教授結(jié)合之前的研究進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)。zui終發(fā)現(xiàn)，腸道微生物中帶有鞭毛的革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的鞭毛蛋白以及脂多糖，可以穿過(guò)腸屏障，到達(dá)腸粘膜內(nèi)部，與腸粘膜下方的免疫細(xì)胞相互作用，通過(guò)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子 3（STAT3）激活，抑制 REV-ERBa 蛋白的表達(dá)，zui終展現(xiàn)出促進(jìn)脂肪吸收儲(chǔ)存功能的。

腸道微生物調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪代謝的具體機(jī)制　　

總的來(lái)說(shuō)，Hooper 教授的研究表明，NFIL3 是腸道微生物、晝夜節(jié)律以及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝之間的重要分子連接。晝夜節(jié)律可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，從而影響 NFIL3 的表達(dá)，zui終可以達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝的目的。這一發(fā)現(xiàn)也意味著，NFIL3，STAT3 等等未來(lái)也很有希望可以作為肥胖治療的靶點(diǎn)。

雖然，Hooper 教授的實(shí)驗(yàn)是在小鼠體內(nèi)完成的。但是，之前的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常熬夜同樣會(huì)使人類腸道微生物的組成發(fā)生顯著的變化，從而引起肥胖等各種代謝相關(guān)疾病（7）。所以，Hooper 教授發(fā)現(xiàn)的這一機(jī)制也有助于解釋為什么熬夜會(huì)使我們?nèi)祟惍a(chǎn)生各種代謝相關(guān)疾病，特別是肥胖和糖尿病。特別地，由于此前的研究表明，熬夜對(duì)雌性小鼠的腸道微生物影響更大（2）。因此，對(duì)于愛(ài)美的女性來(lái)說(shuō)，更應(yīng)該避免熬夜。

參考資料

1.Wang Y， Kuang Z， Yu X， et al。 The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock[J]。 Science， 2017， 357（6354）： 912-916。

2.Liang X， Bushman F D， FitzGerald G A。 Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2015， 112（33）： 10479-10484。

3.Ng M， Fleming T， Robinson M， et al。 Global， regional， and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]。 The lancet， 2014， 384（9945）： 766-781。　　4.B?ckhed F， Ding H， Wang T， et al。 The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2004， 101（44）： 15718-15723。

5.Thaiss C A， Zeevi D， Levy M， et al。 Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis[J]。 Cell， 2014， 159（3）： 514-529。

6.Yu X， Rollins D， Ruhn K A， et al。 TH17 cell differentiation is regulated by the circadian clock[J]。 Science， 2013， 342（6159）： 727-730。

7.Scheer F A J L， Hilton M F， Mantzoros C S， et al。 Adverse metabolic and cardiovascular consequences of circadian misalignment[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences， 2009， 106（11）： 4453-4458。