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《Cell Reports》在線發表了生命中心祁海研究組題為《Plexin B2 and Semaphorin 4C guide T-cell recruitment and function in the germinal center》的研究論文。Plexin B2 和 Semaphorin 4C 是一對跨膜受、配體伴侶分子，參與神經、心血管系統發育中對神經軸突和血管分支定向的控制。祁海研究組的論文發現了這一對分子在招募 T 淋巴細胞、促進體液免疫和產生高親合力抗體過程的新功能。清華大學醫學院博士研究生閆虎和助理研究員吳龍妍博士為該論文共同*作者。

在淋巴組織中，T 和 B 淋巴細胞“定居”在不同位置。當對外來病原產生免疫反應時，這些淋巴細胞要遷移運動到地點來合作而促進保護性抗體的產生。一種被稱為“生發中心”（Germinal Center, GC）的組織結構，就是受到病原激活的 T 和 B 細胞聚集起來產生高親和力抗體的地點。這里的 T 細胞，被稱為“濾泡輔助性 T 細胞”（Follicular Helper T cells, TFH 細胞），是“生發中心”形成的*幫手。這些幫手 TFH 細胞如何被招募進入生發中心，是一個尚未研究清楚的問題。一般認為，TFH 細胞遷移與定位到生發中心主要由趨化因子調控。顧名思義，趨化因子是一類能讓細胞趨向運動的分子；它們在組織空間里形成濃度梯度，可以促使淋巴細胞從遠程沿著梯度的方向運動，從而實現招募功能。祁海團隊發現，TFH 細胞通過趨化作用到達“生發中心”的邊界后，還需要一種接觸依賴的機制促使這些細胞真正進入到“生發中心”的內部發揮作用。而這接觸依賴的機制之一，就是通過 Plexin B2 和 Semaphorin 4C 實現的。他們的結果顯示，Plexin B2 分子在“生發中心”里高表達，而 TFH 細胞表達其高親和力配體 Semaphorin 4C。TFH 細胞缺失 Semaphorin 4C，或者“生發中心”缺失 Plexin B2，都會導致 TFH 細胞即使到了“生發中心”也不能很有效地進入，而往往是堆積在邊緣。TFH 細胞這種錯誤定位導致“生發中心”功能缺陷，漿細胞輸出和親和力成熟的能力下降。有趣的是，在神經和心血管系統發育中，Plexin B2 受體和 Semaphorin 4C 配體通常通過接觸依賴的排斥作用發揮功能。而在“生發中心”，Semaphorin 4C 卻通過受體感知作為黏附因子吸引 Plexin B2，調控 TFH 細胞的招募過程。這些結果表明，Plexin B2 和 Semaphorin 4C 為淋巴細胞構建了一種不同于趨化作用的接觸依賴型導向系統，對支持“生發中心”反應和高親和力抗體應答具有重要作用。還值得一提的是，這是繼他們發現神經軸突導向分子 Ephrin B1 參與調控“生發中心”TFH 細胞的招募與遷移之后（4 月 13 日《科學》在線發表），祁海研究組發現的又一個參與“生發中心”調控的神經導向分子。這些研究暗示著免疫和神經這兩個高度復雜的系統可能還使用著更多不為人知的共同分子、相似機制來完成調控它們的發育和功能。

本研究項目得到了科技部“973”計劃（項目號：2014CB542501）、“863”計劃（項目號：2012AA022403）、國家自然科學基金（項目號：81425011、 81330070 和 31200670），中國博士后基金（2013M540970）以及生命中心經費的支持。

Sema4C 和 PlxnB2 調節生發中心免疫反應示意圖

PlexinB2 和 Semaphorin 4C 構成非抗原依賴、接觸依賴型導向系統，調控 TFH 細胞在生發中心（GC）的招募與定位。當這兩個分子任何一個缺失時，都會引起 TFH 細胞的錯誤定位，導致漿細胞產生和抗體親和力的缺陷。