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細胞要是能講話,肯定會有一番長篇大論值得講:擦身而過的分子們、給鄰居細胞發送的信號,它們自己生長變化的過程……這些事件一同構成了細胞的生活史。
盡管研究人員還談不上賦予細胞講話的能力,但他們現在能給細胞裝備某種記憶功能,在細胞生命歷程中記錄下幾周內的片段。這種新的方法利用DNA鏈來儲存數據,科學家能夠對這些數據進行解讀。zui終,這樣的細胞能被應用到諸多地方,例如能作為環境傳感器報告與特定化學物質接觸的情況。
過去,研究人員以開啟或關閉特定蛋白的表達來作為細胞對某種刺激的回應,以此把細胞變成簡單的傳感器。但是每一次開關都只能記錄一條簡單的信息——細胞是否曾經受到過刺激——而無法記錄接受刺激的時長或者規模。而且如果細胞死亡,隱藏在蛋白質中的信息就會丟失。“我們想要更容易規模化的系統,好采集到更多的信息。”麻省理工學院的合成生物學家盧冠達(Timothy Lu)說,“作為工程師,我們開始思考一個理想的記憶系統會是什么樣子的。”
他的團隊后來選中了一套生物程序,能讓活細胞在接觸到信號的時候——無論是收到閃光刺激還是暴露在某種化學物質中——重寫自己的DNA。一旦DNA被改寫,哪怕細胞死亡,信息也仍然被封存在DNA中。所以,通過對攜帶這一程序的細胞群體進行基因測序,研究人員就可以確定特定信號的規模和持續時間:擁有基因突變的細胞越多,就意味著細胞接觸的信號越強或者歷時越長。
在目標刺激存在時,質粒(灰色)會產生單鏈DNA(橙色曲線)。這些DNA被整合到特定的基因組座位(橙色圓圈)上。通過這種途徑,突變(綠色細胞中的星號)的累積得以用來衡量細胞所接受的目標刺激的強度與時長。
這種方法被取名為“SCRIBE”(Synthetic Cellular Recorders Integrating Biological Events)英文縮寫的意思正好是“抄寫員”。這個方法依賴于逆轉錄酶系統——逆轉錄酶在一些細菌中天然存在,是細菌遺傳系統的組成部分。借助逆轉錄酶系統,這些細菌能產生單鏈DNA,并利用它們來改變宿主。盧冠達的團隊從細菌細胞做起。他們向細菌中插入了一套逆轉錄酶系統,這套系統只有在對特定刺激(比如某種化學物質)做出應答時才會激活,產生出*的DNA。當細胞進行DNA復制時,那段新的DNA就會替換掉原基因組中的一段近乎*相同的DNA片段,使得細胞的基因發生輕微的變化。
盧冠達在一系列細胞中檢驗了SCRIBE的成效。有的細胞被他改造得能夠感知光線,其他一些細胞則能對一種常見的生物試劑做出應答。在一個例子中,經他改造的細胞在受到光刺激時會產生抗生素抗性基因。這樣,研究者很容易就能讀取細胞的“記憶”:當細胞在有抗生素存在的環境中被培育時,研究人員可以立刻看出哪些細胞攜帶著新的基因。對細菌基因組的測序證實了這個結果。SCRIBE還可以被設計用來感知其他刺激,并產生任何人們需要的基因變異。
“這套系統有很多潛在應用。”盧冠達說,“其中之一是對細胞所在的生存環境做記錄。”他舉例稱,人們可以把活細胞留在一片水域中一星期,然后再回收。對細胞DNA進行測序可以檢測它們是否接觸過水中的特定細菌或者毒素。
對于基礎研究人員來說,SCRIBE可能也會非常有用,盧補充道。“在發育的過程中,你從一個單獨的細胞變成一個多細胞有機體,每一個細胞都會受到不同的指引。”他說。SCRIBE能夠讓研究人員記錄下每個細胞遭遇的刺激如何影響其命運。
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