當前位置:上海滬震生物科技有限公司>>技術文章>>I型干擾素調控系統性硬化疾病發生
系統性硬化(systemic sclerosis)是一類復雜的自身免疫疾病,該疾病可以大致分為兩類:一類是局部皮膚的硬皮病(limited cutaneous scleroderma),主要是患者的皮膚出現纖維化癥狀,同時伴隨有"雷諾現象"以及肺臟血壓升高;另一類是擴散性系統硬化,即患者多處組織器官發生病變。目前對造成該疾病的免疫系統紊亂的機制了解并不清楚,不過zui近一些研究發現I型干擾素在多種自體免疫疾病(包括系統性紅斑狼瘡、肌炎、牛皮癬、 肉樣瘤病以及異性糖尿病等等)中發揮了重要的作用。另外,還有一些研究發現在硬皮病患者病變部位存在大量的I型干擾素,然而I型干擾素對該自體免疫病的發病有何作用目前并不清楚。
干擾素可以分為I型、II型以及III型,其中I型干擾素包括IFN-alpha(13個亞型)、IFN-beta、omega以及kappa。抗病毒感染以外,I型干擾素還能夠促進DC的成熟,效應CD8+ T細胞的活化,NK細胞的活化以及B細胞的分化等。為了探究I型干擾素在系統性硬化這一疾病中的作用,來自華盛頓大學醫學院的Anthony J. Coyle課題組進行了深入研究,相關結果發表在《Journal of immunology》雜志上。
首先,作者利用特異性針對IFNR1(I型干擾素受體)的抗體處理經過皮膚移植,發生系統性硬化疾病的小鼠模型(GVHD-SS1),之后觀察其疾病的發展情況。結果顯示,抗體的處理能夠有效降低小鼠的疾病嚴重程度,這說明I型干擾素的確能夠促進自體免疫反應的發生。
之后,作者比較了不同處理小鼠血清中自體抗體的產生量。結果顯示,在IFNR1抗體處理過的小鼠體內自體反應抗體的含量明顯低于對照組,這說明I型IFN能夠促進自身反應抗體的產生。
那么IFNR1信號通路的阻斷是如何影響到自體免疫反應抗體的水平的呢?作者發現IFNR1抗體處理過的小鼠,其自身免疫反應抗體在層中的含量與對照組差異不大,但其在血管層的沉積顯著下降。另外,層中C1q的含量差別較為明顯,IFNR1抗體處理過的小鼠C1q在層中的含量明顯低于對照組。這說明IFNR1的阻斷能夠有效抑制C1q在層的沉積,并部分影響了自身抗體的積累。
進一步,作者比較了GVHD-SS1小鼠在移植手術之后I型干擾素產生的動態特征。結果顯示:IFN-beta的表達在1周之后達到zui高峰;IFN-alpha9, IFN-gamma, and IFN-lamda2 在三周之后達到高峰;而IFN-gamma在手術之后4周仍然維持峰值,此時皮膚的纖維化已經十分嚴重。
之后,作者分析了在IFNR1信號阻斷之后下游基因的表達是否發生變化。結果顯示:IFN下游的一些基因在IFNR1受體信號阻斷之后發生了明顯的下調,進而TNF-alpha以及IL1-6的表達了受到了影響。
zui后作者證明了IFNAR1信號對于GVHD-SS1小鼠血管病變發生具有重要的作用。
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