骨關(guān)節(jié)炎通常有疼痛的情況，每年的發(fā)病率為1%，影響的主要為超過55歲的人群。在已證明的概念中，二期臨床研究刊登在這期雜志，報道通過中和人源化單克隆抗體抑制神經(jīng)生長因子的活性緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛。這一發(fā)現(xiàn)增加了中和抗體治療的應(yīng)用性，類似于應(yīng)用抗體抗擊風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人腫瘤壞死因子。然而， Lane等在他們文章討論部分提及了zui近第三階段的研究結(jié)果，指出雖然tanezumab有止疼的作用，但它可能錯誤的結(jié)合受體。因此，應(yīng)美國食品和藥物管理局要求，已暫停了許多的臨床試驗。

神經(jīng)生長因子活動通過兩種不同類型的高親密性細胞表面受體：原肌球蛋白—相關(guān)激酶A(TrkA)-一種*激酶——p75一定數(shù)量的腫瘤壞死因子—受體家族。雖然表明p75在綜合癥狀的疼痛中扮演一定角色，像神經(jīng)損傷（稱作神經(jīng)性疼痛），受體的角色在感染疼痛中似乎沒有TrkA重要。

2、3 神經(jīng)生長因子，一種二聚體，通過對兩TrkA二聚體受體分子刺激從而激活TrkA，導(dǎo)致它們的磷酸化并開始一連串下游的有規(guī)律的活動。人類和小鼠在丟失功能突變TrkA基因（突變通過無聲信號TrkA)失去感覺和交感神經(jīng)元(和痛苦的感覺)-展示神經(jīng)生長因子在這些神經(jīng)元的生存中起著*的作用。表達TrkA細胞類型不僅包括外周的感官神經(jīng)也包括一些小的中心系統(tǒng)的神經(jīng)元。

4、有趣的是，非神經(jīng)元細胞，包括巨噬細胞和單核細胞也表達TrkA。在這些細胞的TrkA活性能導(dǎo)致敏感神經(jīng)元介質(zhì)的釋放和改變痛閾。5、然而，整個身體支持神經(jīng)生長因子作為通過TrkA-外圍神經(jīng)元介質(zhì)改變痛閾的角色。

神經(jīng)生長因子的角色在支持感應(yīng)神經(jīng)的生長——特別是在涉及到感應(yīng)組織的損傷（傷害感受器）——和改變痛閾積累，超過了半個世紀。在1964年，Levi-Montalcini利用抗血清對神經(jīng)生長因子活性，去研究培養(yǎng)中的神經(jīng)元存活。6、25年之后，抗血清的止痛效果，壓制神經(jīng)生長因子在動物模型中已經(jīng)被報道。7、一些文章展示在嚙齒類動物神經(jīng)生長因子具有痛覺過敏的性質(zhì)。8、9 中和分子（可溶性TrkA 融合蛋白）對于神經(jīng)生長因子具有特異性，能有效地降低其活性、提供相關(guān)的抗體生成阻礙神經(jīng)生長因子。

10、神經(jīng)生長因子基礎(chǔ)研究，結(jié)合于單克隆抗體的發(fā)展和人源化抗體重組DNA技術(shù)的應(yīng)用，已經(jīng)生產(chǎn)出人類應(yīng)用的藥物，具有止疼的作用，不同于*類藥物。事實上，對于神經(jīng)生長因子的神經(jīng)抗體應(yīng)用展現(xiàn)出被動免疫對骨關(guān)節(jié)炎能提供有效地止痛治療。然而，一些相關(guān)危險損害導(dǎo)致tanezumab藥物臨床試驗的暫停，限制了臨床應(yīng)用這一藥物去緩解疼痛。
tanezumab副作用的提及包括一些感覺異常和頭疼。但是有大量有問題的組織——在三期研究出現(xiàn)，導(dǎo)致FDA把三期研究和其它兩項tanezumab研究終止——已經(jīng)失敗，在緩解疼痛時會引起過度的磨損。疼痛在避免自我損傷中扮演重要角色，但慢性感染疼痛通常*不需要。Lane等人的研究建議，*的消滅骨關(guān)節(jié)炎病人的疼痛不一定是一件好事。

在損傷或感染組織中，增加生長因子的表達與疼痛增加有關(guān)。概念證明研究設(shè)計去調(diào)查tanezumab效果的安全性與止疼性，人源性單克隆抗體與限制神經(jīng)生長因子相關(guān)。

方法
我們隨機安排450名膝蓋骨關(guān)節(jié)炎患者去接受tanezumab治療（計量為10、25、50、100或 200 μg每千克體重）或者為對照組從*天到56天。主要的效果測量是通過當病人散步時的膝蓋疼痛和病人治療應(yīng)答評估。我們也評估疼痛、硬度和身體功能的應(yīng)用骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分表(WOMAC)；應(yīng)答率的結(jié)果標準測量為風(fēng)濕病學(xué)組織和骨關(guān)節(jié)炎研究社會組織用于臨床試驗標準的主動性應(yīng)答(OMERACT–OARSI)；和安全。

結(jié)果
當平均周數(shù)從*周到16周，對照與22%的對照組(P<0.001)，應(yīng)用不同劑量tanezumab治療組在散步過程中膝蓋疼痛緩解率從45%到62%。對照與對照組，Tanezumab也能更明顯的改善病人對治療的反應(yīng)，相關(guān)于病人評估檢測（增加了29%到47%對于不同的tanezumab計量組，對照組為19%；P≤0.001。）對照與OMERACT–OARSI標準反應(yīng)率，范圍從74到93%，對照組為44%(P<0.001)。tanezumab治療組和對照組的副作用率分別為68% 和 55%。在tanezumab-治療組病人的不利反應(yīng)主要是頭疼（有9%的病人），上呼吸道感染（7%），和感覺異常（7%）。

結(jié)論：
在這概念驗證研究中，tanezumab治療由中度到重度的骨關(guān)節(jié)炎病人，具有降低疼痛、改善功能、緩解不利事件的作用。