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上海滬宇生物科技有限公司
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閱讀:236發布時間:2017-2-10
一直以來,科學家們認為修飾后的ID復合物可能通過招募特定的關鍵蛋白,完成對交聯處DNA的識別和核苷酸的切除,從而得到適合重組修復的DNA底物。然而,對這一重要的DNA損傷修復信號通路的研究卻因為這一關鍵蛋白的缺失而停滯不前。
浙江大學生命科學研究院的黃俊教授研究團隊在DNA 損傷修復領域有了重大發現。DNA交聯損傷的檢測和修復主要由一組FA (Fanconi anemia)蛋白來完成。FA蛋白得名于一種罕有的常染色體遺傳?。悍犊赡嶝氀Y,在范可尼貧血癥的病人中FA蛋白以各種突變體形式存在,因而導致DNA交聯損傷無法得到修復?;加蟹犊赡嶝氀Y的病人會在年幼時發病,出現嚴重的再生障礙性貧血癥狀,癌癥,以及多發性先天畸形。FA蛋白包括分別由FANC-A,B,C,E,F,G,L和M組成的FA核心復合體以及FANCI和FANCD2組成的ID復合體。在DNA交聯損傷產生后,FA核心復合體被上游的蛋白激酶ATR所激活,從而單泛素化底物FANCI和FANCD2。
在黃俊教授和美國M.D.安德森癌癥中心陳俊杰教授科研團隊合作的這篇論文中,這一被DNA損傷修復領域研究者們期待已久的關鍵蛋白得到了功能和機制的詮釋。
研究結果表明,被命名為 FAN1(Fanconi anemia-associated nuclease 1)的蛋白同時具有泛素結合活性的鋅指結構域以及核酸酶內切酶結構域,通過與泛素分子的直接相互作用,FAN1被活化的ID復合體招募到DNA交聯損傷位點,并通過其內切核酸酶的活性對損傷位點進行剪切,從而得到適合重組修復的DNA底物。用SiRNA對FAN1的表達進行阻斷后,細胞表現出對引起DNA雙鏈間交聯的藥物如MMC極度敏感, 這一現象與范可尼貧血癥病人體內的FA蛋白突變細胞*一致,進一步證明了FAN1在FA信號通路中關鍵作用。這一研究成果*了DNA交聯損傷修復通路的一個zui大空缺,并為范可尼貧血病人的診斷和治療提供了一個新的分子靶標。
幾乎與此同時,生物學*刊物Cell以及Molecular Cell上三篇研究論文也分別獨立報道了這一FA通路中的關鍵因子FAN1。這些研究論文分別從不同的 側面闡述了FAN1的重要功能及作用機制,其重要性已經得到了相關領域研究人員的廣泛關注。
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