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閱讀:495發(fā)布時(shí)間:2018-4-19
表觀遺傳在從基因表達(dá)調(diào)控到細(xì)胞命運(yùn)決定的眾多生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。組蛋白翻譯后修飾是一類重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制,被認(rèn)為構(gòu)成一類廣義的“組蛋白密碼”,調(diào)控著染色質(zhì)層面的遺傳信息解讀。組蛋白修飾調(diào)控因子(如乙酰化和去乙酰化酶,甲基化和去甲基化酶等)異常通常會(huì)導(dǎo)致各種人類疾病,尤其是癌癥的發(fā)生。近五年來(lái)的研究表明,組蛋白自身突變也會(huì)導(dǎo)致癌癥。有趣的是,這些突變往往發(fā)生在組蛋白的賴氨酸位點(diǎn)或其臨近殘基,比如組蛋白H3第9位,27位和36位的賴氨酸或第34位*等。上述組蛋白突變導(dǎo)致癌癥發(fā)生的生化、細(xì)胞和分子機(jī)制是當(dāng)前表觀遺傳學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。
組蛋白H3第36位賴氨酸到*(H3K36M)和異*(H3K36I)的點(diǎn)突變已經(jīng)在成軟骨細(xì)胞瘤,結(jié)腸直腸癌等病人樣本中被發(fā)現(xiàn)。H3K36位點(diǎn)能夠被多種甲基化酶修飾,包括NSD1/2/3,ASH1L和SETD2等。其中SETD2能夠在H3K36位點(diǎn)上產(chǎn)生*基化修飾(H3K36me3),并在轉(zhuǎn)錄延伸,RNA剪接和DNA損傷修復(fù)等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。
研究人員發(fā)現(xiàn)H3K36M或H3K36I突變可以通過(guò)一種“競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合”機(jī)制“毒害”SETD2等甲基轉(zhuǎn)移酶活力,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)組蛋白H3K36甲基化水平整體降低,進(jìn)而改變癌癥相關(guān)基因表達(dá)并誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。與上述研究互補(bǔ),在2.05埃和1.5埃分辨率水平解析了SETD2的催化結(jié)構(gòu)域與H3K36M/I突變多肽的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),揭示出SETD2識(shí)別致癌組蛋白突變的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ);同時(shí)本研究還結(jié)合突變體酶活分析鑒定出組蛋白識(shí)別關(guān)鍵殘基,并通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性酶活實(shí)驗(yàn)證實(shí)了組蛋白H3K36M/I突變體多肽對(duì)SETD2的反式抑制(trans-inhibition)活力。
在這項(xiàng)研究中,研究人員捕捉到處于*開(kāi)放構(gòu)象的SETD2催化結(jié)構(gòu)域復(fù)合物結(jié)構(gòu),與之前解析的H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶家族自抑制構(gòu)象截然不同。有趣的是,在自抑制構(gòu)象中占據(jù)組蛋白H3多肽底物結(jié)合口袋的一段環(huán)區(qū)(loop),在開(kāi)放構(gòu)象形成過(guò)程中經(jīng)歷劇烈構(gòu)象變化,一方面擺出來(lái)使組蛋白H3多肽能夠進(jìn)入底物結(jié)合通道,另一方面又以“反平行準(zhǔn)β-折疊片層”方式參與了組蛋白H3多肽識(shí)別,顯示出這一環(huán)區(qū)片段的“抑制+識(shí)別”的“雙面”(dualistic)功能。
同時(shí),復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析還揭示SETD2的H3K36結(jié)合口袋主要由疏水和芳香性殘基組成。其中,H3K36M的*側(cè)鏈與SETD2活性口袋中的Y1666側(cè)鏈形成穩(wěn)定的“硫-芳香環(huán)”以及“CH-π”氫鍵相互作用,實(shí)現(xiàn)了SETD2催化結(jié)構(gòu)域?qū)3K36M突變的偏好結(jié)合;而對(duì)于H3K36I的偏好識(shí)別則主要來(lái)自疏水作用和CH-π氫鍵作用的貢獻(xiàn)。結(jié)構(gòu)疊合分析揭示H3K36M和H3K36I殘基側(cè)鏈具有高度一致的旋轉(zhuǎn)構(gòu)象(rotamer),保證了二者在H3K36結(jié)合口袋的緊密插入;如果將H3K36突變成與異*類似的* (L) ,則會(huì)因?yàn)?側(cè)鏈末端的分叉導(dǎo)致空間位阻的產(chǎn)生,進(jìn)而從結(jié)構(gòu)角度解釋了為什么只有K36M和K36I兩種突變,而不是K36L等其它類型突變能夠抑制SETD2活性,并zui終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。
此外,組蛋白H3G34位點(diǎn)的突變(G34R/V/W/L)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和成軟骨細(xì)胞瘤里也被廣泛發(fā)現(xiàn)。晶體結(jié)構(gòu)解析揭示H3G34被深深地包埋在SETD2底物結(jié)合通道里,而該通道的高度狹窄性決定了只有*這樣沒(méi)有側(cè)鏈的殘基才能結(jié)合,把*突變成其它大側(cè)鏈殘基(如R/V/W/L)都會(huì)導(dǎo)致組蛋白H3不能有效進(jìn)入底物結(jié)合通道,因此不能被SETD2甲基化,呈現(xiàn)出一種順式抑制(cis-inhibition)作用。該發(fā)現(xiàn)為闡明H3G34突變致癌的分子機(jī)理提供了指導(dǎo)。
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