研究人員報告稱，確定了胚外內(nèi)胚層(extraembryonic endoderm，XEN)樣狀態(tài)是化學(xué)重編程早期的一個中間狀態(tài)。他們通過以XEN樣狀態(tài)作為指標(biāo)更精細(xì)優(yōu)化每一個步驟的重編程條件，采用一些促進(jìn)劑大大提高了化學(xué)重編程的效率。
卵母細(xì)胞核移植，轉(zhuǎn)基因傳遞或化合物處理等方法均可誘導(dǎo)體細(xì)胞生成多能干細(xì)胞。專家利用包含7個小分子的雞尾酒成功誘導(dǎo)小鼠體細(xì)胞生成了多能干細(xì)胞。化學(xué)重編程為研究多能性和細(xì)胞命運重編程提供了一個全新范式。此外，由于小分子可以透過細(xì)胞，容易操作，它們不會整合到染色體中，且效應(yīng)可逆，這種化學(xué)策略在細(xì)胞命運操控中顯示出前景。因此，化學(xué)方法誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞在細(xì)胞治療、疾病建模和藥物發(fā)現(xiàn)中可能具有許多的優(yōu)點。
到目前為止，在利用轉(zhuǎn)錄因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）誘導(dǎo)重編程的實驗中，研究人員已廣泛地研究了重編程過程的分子線路圖。以往的研究報道，在重編程過程中主要分兩波誘導(dǎo)了基因表達(dá)和表觀遺傳狀態(tài)改變。間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(MET)介導(dǎo)了OSKM誘導(dǎo)的早期重編程，而Sox2啟動了決定性的晚期重編程。此外，有研究報道在細(xì)胞命運從體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芗?xì)胞的過程中一種原條（primitive streak）樣狀態(tài)是過渡狀態(tài)。
由于化學(xué)重編程是近年來才確立的方法，對于小分子誘導(dǎo)重編程過程相對知之甚少。尤其是，有研究表明在化學(xué)重編程中利用的小分子雞尾酒沒有直接激活經(jīng)典重編程因子Oct4、 Sox2、Klf4和 c-Myc。因而引發(fā)了人們的興趣猜測OSKM和化學(xué)方法誘導(dǎo)的重編程之間的相似和差異之處。化學(xué)方法一個主要的優(yōu)點在于可以微調(diào)小分子的濃度、持續(xù)時間、結(jié)構(gòu)和組合，為在重編程每個階段更精細(xì)地操控化學(xué)方法誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(CiPSC)生成提供了機會。因此，確定關(guān)鍵分子時間和中間細(xì)胞狀態(tài)，使得能夠基于每個重編程階段的標(biāo)志物來微調(diào)小分子及培養(yǎng)條件，將有助于大大提高重編程效率。
現(xiàn)在，研究人員證實早期形成XEN樣細(xì)胞及晚期從XEN樣細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃iPSCs是化學(xué)重編程的必要條件，這一*的線路與轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)重編程的信號通路截然不同。并且，通過XEN狀態(tài)以分步方式操控細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變，使得研究人員鑒別出了一些小分子促進(jìn)劑，建立了一個強大的化學(xué)重編程系統(tǒng)，相比以往報道的實驗方法將產(chǎn)量提高了1,000倍。這些研究結(jié)果證實了，化學(xué)重編程是一種有前景的操控細(xì)胞命運的方法。
