蛋白*激酶的分類
是一組催化*殘基磷酸化的酶,他們通過從三磷酸腺苷上轉移一個磷原子到*殘基上,而使底物蛋白活化。目前,已發現PTK有100多個家族成員,他們通過活化底物蛋白,參與細胞的信號轉導,zui終,這些信號轉導入細胞核內,引起某些基因表達水平的改變,使諸如細胞生長之類的復雜的細胞功能得以調節。因此在調節細胞的分化、生長和激活中起到重要作用。
根據PTK的結構,可分為受體型和非受體型PTK兩大類,前者又稱跨膜PTK,后者又稱細胞內PTK。生長因子受體PTK(受體型*激酶或RTK): 這一類蛋白*激酶為跨膜蛋白,其胞外部分為配體結合區,中間有跨膜區,胞內部分含有蛋白*激酶的催化結構域。根據他們的結構不同可分為,表皮生長因子受體(EGFR)家族、胰島素受體家族、血小板衍生生長因子(PDGF)受體家族和成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族。這些信號轉導分子的結構有利于信息從細胞外單向地流入細胞內,這個過程有配體-受體的專一性。RTK的胞內域都有一個或者幾個專一的*殘基,他們在配體與RTK胞外域結合時被磷酸化了。這些*殘基通常位于PTK域的C-末端和蛋白分子的C-端末尾之間的區域內。蛋白*激酶受體與配體結合后往往形成二聚體,繼而發生酶活性的增高,使受體胞內部分的*磷酸化增強,磷酸化的受體酶活性進一步增強。此外更重要的是,磷酸化的受體可以募集含有SH2結構域的信號分子,從而將信號轉導至下游分子。
非受體型的蛋白*激酶: 非受體型的蛋白*激有9個亞族,即Src、Tec、Csk、Fes、Abl 、Syk/ZAP-70、Fak和JAK。其中Src家族有Src、Fyn、Lck、Lyn等,與受體結合存在,當配體與受體結合后被激活; Tec家族有Btk、Itk、Tec等,與受體結合或不結合存在,配體結合后被激活; ZAP70家族有ZAP70和Syk,與磷酸化的受體結合后被激活。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等。這些PTKs或者直接與受體形成復合物,或者間接地依次被激活,在轉導受體信號過程中起著接力棒的作用。其中經典的是Src和JAK家族,SRC激酶家族他具有三個基本結構域: SH1、SH2和SH3。 SH結構域是Src同源性結構域的簡稱,非受體型Src的N端是由70-80個殘基組成的M段,結構因不同PTK而異,隨后的兩個功能區SH3和SH2結構相對穩定,其中SH3和富含*的基序結合,SH2則專門識別并結合發生了磷酸化的*。SH1是一個結構高度保守的功能區,特點是帶有一個能發生自身磷酸化的*殘基(Y)和一個結合著ATP的賴氨酸殘基,后者通過釋放ATP使底物發生磷酸化,因而SH1是激酶PTK的活性中心。另外,PTK的C端還有一個具有負調節功能的*殘基(Y),當他發生磷酸化時,PTK活性處于抑制狀態。JAK激酶其近羧基端的結構域具*蛋白激酶的全部保守序列,可能有*蛋白激酶的活性,其氨基端的是另一個*激酶樣結構域,包含全部激酶的各個亞結構域,但可能不會有激酶活性,其功能有待證明。
大部分的*蛋白激酶位于胞膜上或胞質內,近年來卻發現核內也存在著*蛋白激酶,這對于信號在核內的轉導有重要意義。重要的細胞核內PTKs有Abl和Wee。Abl既存在于胞核內,也存在于胞質中,已發現他參與轉錄過程和細胞周期的調節; Wee只存在于核內,他可調節細胞周期素-2(CDK2)的活性,抑制其磷酸化,對細胞進入有絲分裂期具有調節作用。
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