研究人員發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤中存在著具有不同突變的癌細(xì)胞群。這一研究發(fā)現(xiàn)有可能在未來影響多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。這項(xiàng)迄今為止zui全面的多發(fā)性骨髓瘤遺傳研究，揭示出這種疾病的遺傳景觀有可能比以前認(rèn)為的要復(fù)雜的多。
論文的共同資深作者、Broad 研究所科學(xué)家Todd Golub 說：“新研究工作向我們表明，當(dāng)我們治療罹患多發(fā)性骨髓瘤的個(gè)體患者時(shí)，有可能我們看到的不只是一種疾病，而是許多種疾病——在同一患者的體內(nèi)，可能存在著具有不同遺傳構(gòu)成的癌細(xì)胞。這些研究結(jié)果表明，當(dāng)我們朝著癌癥藥物和以基因組為基礎(chǔ)的診斷法不斷前行之時(shí)，有必要鑒別腫瘤內(nèi)的遺傳多樣性程度。”
針對來自200多名多發(fā)性骨髓瘤患者的樣本開展詳細(xì)研究，Golub和同事們鑒別出已知在癌癥中發(fā)揮重要作用的幾個(gè)關(guān)鍵基因發(fā)生了頻繁的突變，包括KRAS、NRAS和 BRAF。但他們發(fā)現(xiàn)其中許多的突變并非存在于腫瘤的所有癌細(xì)胞中，相反它們往往只存在于一小部分細(xì)胞——亞克隆群（subclonal population）中。
當(dāng)前許多有前景的癌癥治療針對的都是單個(gè)特異的遺傳突變。這項(xiàng)新研究表明，在腫瘤由這些亞克隆群構(gòu)成的患者中這樣的靶向療法有可能存在局限性。
該研究小組在實(shí)驗(yàn)室開展后續(xù)試驗(yàn)，尤其針對現(xiàn)有幾種抑制劑靶向的癌基因BRAF展開調(diào)查，探討了這對于治療的一些影響。以往的研究表明，大約4%的多發(fā)性骨髓瘤患者有可能具有這種基因突變，近期的一項(xiàng)研究報(bào)告稱采用BRAF靶向藥物治療一名多發(fā)性骨髓瘤患者顯示出有前景的結(jié)果。此外，BRAF抑制劑還一直被用來治療罹患黑色素瘤和其他癌癥形式的患者。然而，在實(shí)驗(yàn)室中Golub研究小組發(fā)現(xiàn)采用其中的一種靶向藥物來治療包含亞克隆BRAF突變的腫瘤，在的情況下也只能殺死部分的細(xì)胞，在zui壞的情況下會(huì)刺激其他的癌細(xì)胞亞群生長。
論文的共同*作者、Broad 研究所科研工作者Jens Lohr 說：“這些藥物在某些多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出明顯的潛力，但我們證實(shí)在另一些患者中也具有潛在的問題。如果患者所攜帶的一種BRAF突變并非存在于100%的細(xì)胞中，或是他同時(shí)具有KRAS或NRAS突變，就有可能會(huì)影響對一種抑制劑的反應(yīng)。”
耐藥已成為了諸如BRAF抑制劑等靶向療法治療患者的一個(gè)重要障礙。新研究表明，亞克隆群有可能是許多患者在治療后病情復(fù)發(fā)的一個(gè)潛在原因。
論文共同資深作者、Broad研究所成員Gad Getz所領(lǐng)導(dǎo)的癌癥基因組計(jì)算分析研究小組開發(fā)出了一種稱作為ABSOLUTE的計(jì)算技術(shù)。研究人員利用這一技術(shù)對構(gòu)成腫瘤的癌細(xì)胞群進(jìn)行了遺傳種群調(diào)查。在這項(xiàng)研究中，他們利用ABSOLUTE分析了來自許多樣本的信息，也利用這種算法分析了來自單個(gè)患者的信息。這使得癌癥研究人員能夠?qū)μ囟[瘤開展檢測，確定哪部分細(xì)胞包含BRAF突變或其他的突變。
這種亞克隆群問題并非多發(fā)性骨髓瘤所*。研究人員正應(yīng)用相同的技術(shù)來探討其他的癌癥形式，以尋找單個(gè)腫瘤中的遺傳多樣性細(xì)胞群。
Lohr 說：“為了正確地選擇靶向治療，我們必須開展這些研究。用恰當(dāng)?shù)乃幬飦碇委熐‘?dāng)?shù)幕颊呋蛟S并非發(fā)現(xiàn)一個(gè)突變，就用一種藥物來靶向它那么簡單。我們必須心中緊記這一附加的異質(zhì)性參數(shù)，不斷地探索它對于治療的意義。”
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